Роксера Плюс

Роксера Плюс (Roxera Plus)

Розувастатин+Эзетимиб (Rosuvastatin+Ezetimibe)

гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор+холестерина абсорбции ингибитор)

Таблетки 10 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета, с гравировкой "R2" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-желтого или светло-коричневато-желтого, или светло-коричнево-желтого цвета.

Таблетки 20 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой "R4" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-розового цвета.

Таблетки 40 мг + 10 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета, с гравировкой "R5" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой светло-серовато-фиолетового до светло-серо-фиолетового цвета.

C10BA06. Эзетимиб+Розувастатин

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг + 10мг/20мг + 10мг/40мг + 10 мг

содержит:

- Ядро

Действующие вещества: розувастатин кальция 10,400 мг/20,800 мг/41,600 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг/20,000 мг/40,000 мг; эзетимиб 10,000 мг/10,000 мг/10,000 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН-112, лактоза, маннитол, кросповидон, тип А, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон К 30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, безводный

- Оболочка пленочная

Смесь для покрытия: готовая смесь для использования, содержащая лактозу моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е171), триацетин; краситель железа оксид желтый (Е172) (для таблеток 10 мг + 10 мг), краситель железа оксид красный (Е172) (для таблеток 20 мг + 10 мг и 40 мг + 10 мг), краситель железа оксид черный (Е172) (для таблеток 40 мг + 10 мг)

Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Роксера Плюс показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип Па по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).

Препарат Роксера Плюс показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

* Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе "Состав".

* Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз и повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

* Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

* Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).

* Миопатия.

* Одновременный прием с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.

* Одновременный прием циклоспорина.

* Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

* Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

* Возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Для дозировки 40 мг + 10 мг

* Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:

- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

- чрезмерное употребление алкоголя;

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

- одновременный прием фибратов.

* Пациенты монголоидной расы.

* Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.

* Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);

* гипотиреоз;

* возраст старше 70 лет;

* состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;

* пациенты монголоидной расы;

* одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия, включая варфарин или флуиндион;

* миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

* чрезмерное употребление алкоголя;

* заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;

* почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >/= 30 мл/мин);

* почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК > 60 мл/мин) (для дозировки 40мг + 10 мг).

Препарат Роксера Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции.

- Беременность

Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности.

В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Клинических данных о применении эзетимиба при беременности нет. Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития.

- Период грудного вскармливания

Препарат Роксера Плюс противопоказан в период грудного вскармливания.

Исследования на животных показали, что розувастатин и эзетимиб выделяются в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина и эзетимиба в грудное молоко у человека отсутствуют.

- Фертильность

Данные клинических исследований по влиянию эзетимиба на фертильность у человека отсутствуют. Эзетимиб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Внутрь, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Роксера Плюс - 1 таблетка в сутки.

До начала терапии препаратом Роксера Плюс пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Препарат Роксера Плюс не подходит для начального курса терапии. В начале терапии или в случае необходимости коррекции дозы следует применять розувастатин и эзетимиб в качестве монопрепаратов. После определения надлежащих доз монопрепаратов, позволяющих достичь адекватного контроля состояния пациента, возможен переход на фиксированную комбинацию, содержащую розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при превышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот

Препарат Роксера Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у отдельных групп пациентов

- Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Рекомендуемая начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг в сутки. Препарат Роксера Плюс не подходит для начальной терапии у данной группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.

- Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК >/= 30 мл/мин) не требуется.

Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин).

Применение препарата Роксера Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел "Противопоказания").

- Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина не увеличивалась. В то же время увеличение системной экспозиции наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует оценить функциональное состояние почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера Плюс пациентам с нарушением функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести противопоказано.

Препарат Роксера Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

- Этнические группы

У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе пациентов. Применение препарата Роксера Плюс следует начинать только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

- Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкую суточную дозу препарата Роксера Плюс. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг + 10 мг один раз в сутки.

- Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера Плюс может назначаться только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

- Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Роксера Плюс с такими лекарственными препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания"). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и препарата Роксера Плюс следует оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения дозы, перейдя на терапию монопрепаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

- Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Роксера Плюс у детей младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксера Плюс противопоказано у пациентов младше 18 лет.

Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, досрочно выбыли из контролируемых клинических исследований по причине развития нежелательных реакций. Профиль нежелательных реакций на розувастатин представлен на основании данных клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения.

Нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии (n = 2396) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо (n = 1159), или при одновременном приеме эзетимиба со статином (n = 11308) с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии (n = 9361). Пострегистрационные нежелательные реакции на эзетимиб представлены по данным отчетов по применению эзетимиба в монотерапии или одновременно со статином.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто >/= 1/10

часто от >/= 1/100 до < 1/10

нечасто от >/= 1/1000 до < 1/100

редко от >/= 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

---------------T-----------------------T-----------------------------¬
¦MedDRA        ¦Побочное действие      ¦ Частота встречаемости       ¦
¦Класс систем  ¦                       +-------------T---------------+
¦органов       ¦                       ¦Розувастатин ¦Эзетимиб       ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Тромбоцитопения        ¦Редко(2)     ¦Частота        ¦
¦стороны крови ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦и             ¦                       ¦             ¦               ¦
¦лимфатической ¦                       ¦             ¦               ¦
¦системы       ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Реакции                ¦Редко(2)     ¦               ¦
¦стороны       ¦гиперчувствительности, ¦             ¦               ¦
¦иммунной      ¦включая                ¦             ¦               ¦
¦системы       ¦ангионевротический отек¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Реакции                ¦-            ¦Частота        ¦
¦              ¦гиперчувствительности  ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              ¦(включая кожную сыпь,  ¦             ¦               ¦
¦              ¦крапивницу,            ¦             ¦               ¦
¦              ¦анафилактические       ¦             ¦               ¦
¦              ¦реакции и              ¦             ¦               ¦
¦              ¦ангионевротический     ¦             ¦               ¦
¦              ¦отек)                  ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Сахарный диабет 2 типа ¦Часто(1,2)   ¦-              ¦
¦стороны       ¦                       ¦             ¦               ¦
¦эндокринной   ¦                       ¦             ¦               ¦
¦системы       ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Снижение аппетита      ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦стороны обмена¦                       ¦             ¦               ¦
¦веществ       ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения     ¦Депрессия              ¦Частота      ¦Частота        ¦
¦психики       ¦                       ¦неизвестна(2)¦неизвестна(5)  ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Головная боль          ¦Часто(2)     ¦Часто(4)       ¦
¦стороны       +-----------------------+-------------+---------------+
¦нервной       ¦Головокружение         ¦Часто(2)     ¦Частота        ¦
¦системы       ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Полинейропатия         ¦Очень        ¦-              ¦
¦              ¦                       ¦редко(2)     ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Потеря памяти          ¦Очень        ¦-              ¦
¦              ¦                       ¦редко(2)     ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Периферическая         ¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦нейропатия             ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Нарушения сна (включая ¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦бессонницу и кошмарные ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              ¦сновидения)            ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Парестезия             ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
¦              ¦                       ¦             ¦Частота        ¦
¦              ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Ощущение приливов к    ¦             ¦Нечасто(3)     ¦
¦стороны       ¦кожным покровам        ¦             ¦               ¦
¦сосудов       ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Кашель                 ¦Частота      ¦Нечасто(3)     ¦
¦стороны       ¦                       ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦дыхательной   ¦                       ¦             ¦               ¦
¦системы,      +-----------------------+-------------+---------------+
¦органов       ¦Одышка                 ¦Частота      ¦Частота        ¦
¦грудной клетки¦                       ¦неизвестна(2)¦неизвестна(5)  ¦
¦и средостения ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Запор                  ¦Часто(2)     ¦Частота        ¦
¦стороны       ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦пищеваритель- +-----------------------+-------------+---------------+
¦ной системы   ¦Тошнота                ¦Часто(2)     ¦Нечасто(3)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Боль в животе          ¦Часто(2)     ¦Часто(3)       ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Метеоризм              ¦-            ¦Часто(3)       ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Диспепсия              ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Гастроэзофагеальная    ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              ¦рефлюксная болезнь     ¦             ¦               ¦
¦              ¦(ГЭРБ)                 ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Панкреатит             ¦Редко(2)     ¦Частота        ¦
¦              ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Диарея                 ¦Частота      ¦Часто(3)       ¦
¦              ¦                       ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Сухость слизистой      ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
¦              ¦оболочки полости рта   ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Гастрит                ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Повышение активности   ¦Редко(2)     ¦-              ¦
¦стороны печени¦"печеночных"           ¦             ¦               ¦
¦и             ¦трансаминаз в плазме   ¦             ¦               ¦
¦желчевыводящих¦крови                  ¦             ¦               ¦
¦путей         +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Желтуха                ¦Очень        ¦-              ¦
¦              ¦                       ¦редко(2)     ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Гепатит                ¦Очень        ¦Частота        ¦
¦              ¦                       ¦редко(2)     ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Желчнокаменная болезнь ¦-            ¦Частота        ¦
¦              ¦(ЖКБ)                  ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Холецистит             ¦-            ¦Частота        ¦
¦              ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Кожный зуд             ¦Нечасто(2)   ¦Нечасто(4)     ¦
¦стороны кожи и+-----------------------+-------------+---------------+
¦подкожных     ¦Кожная сыпь            ¦Нечасто(2)   ¦Нечасто(4)     ¦
¦тканей        +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Крапивница             ¦Нечасто(2)   ¦Нечасто(4)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Синдром                ¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦Стивенса-Джонсона      ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Мультиформная эритема  ¦-            ¦Частота        ¦
¦              ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Лекарственная реакция с¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦эозинофилией и         ¦неизвестна   ¦               ¦
¦              ¦системными симптомами  ¦             ¦               ¦
¦              ¦(DRESS-синдром)        ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Миалгия                ¦Часто(2)     ¦Часто(4)       ¦
¦стороны       ¦                       ¦             ¦Частота        ¦
¦скелетно-мыше-¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦чной и        +-----------------------+-------------+---------------+
¦соединительной¦Миопатия (включая      ¦Редко(2)     ¦Частота        ¦
¦ткани         ¦миозит)                ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Рабдомиолиз            ¦Редко(2)     ¦Частота        ¦
¦              ¦                       ¦             ¦неизвестна(5)  ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Артралгия              ¦Очень        ¦Нечасто(3)     ¦
¦              ¦                       ¦редко(2)     ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Мышечные спазмы3       ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Боль в шее             ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Иммуноопосредованная   ¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦некротизирующая        ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              ¦миопатия (ИОНМ)        ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Поражение сухожилий,   ¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦иногда осложненное     ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              ¦разрывом               ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Боль в спине           ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Мышечная слабость      ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Боль в конечности      ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Волчаночноподобный     ¦Редко        ¦-              ¦
¦              ¦синдром, разрыв мышцы  ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Гематурия              ¦Очень        ¦-              ¦
¦стороны почек ¦                       ¦редко(2)     ¦               ¦
¦и             ¦                       ¦             ¦               ¦
¦мочевыводящих ¦                       ¦             ¦               ¦
¦путей         ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Нарушения со  ¦Гинекомастия           ¦Очень        ¦-              ¦
¦стороны       ¦                       ¦редко(2)     ¦               ¦
¦половых       ¦                       ¦             ¦               ¦
¦органов и     ¦                       ¦             ¦               ¦
¦молочной      ¦                       ¦             ¦               ¦
¦железы        ¦                       ¦             ¦               ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Общие         ¦Астения                ¦Часто(2)     ¦Нечасто(4,5)   ¦
¦расстройства и+-----------------------+-------------+---------------+
¦нарушения в   ¦Повышенная утомляемость¦-            ¦Часто(3)       ¦
¦месте введения+-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Боль в грудной клетке  ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Боль                   ¦-            ¦Нечасто3       ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Отеки                  ¦Частота      ¦-              ¦
¦              ¦                       ¦неизвестна(2)¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Периферические отеки   ¦-            ¦Нечасто(4)     ¦
+--------------+-----------------------+-------------+---------------+
¦Лабораторные и¦Повышение активности   ¦-            ¦Часто(4)       ¦
¦инструменталь-¦аланинаминотрансферазы ¦             ¦Нечасто(3)     ¦
¦ные данные    ¦(АЛТ) и/или            ¦             ¦               ¦
¦              ¦аспартатаминотрансфера-¦             ¦               ¦
¦              ¦зы (ACT) в плазме крови¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Дозозависимое повышение¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              ¦активности             ¦             ¦               ¦
¦              ¦креатинфосфокиназы     ¦             ¦               ¦
¦              ¦(КФК) в плазме крови   ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Повышение активности   ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              ¦гамма-глутамилтрансфе- ¦             ¦               ¦
¦              ¦разы в плазме крови    ¦             ¦               ¦
¦              +-----------------------+-------------+---------------+
¦              ¦Отклонение от нормы    ¦-            ¦Нечасто(3)     ¦
¦              ¦показателей функции    ¦             ¦               ¦
¦              ¦печени                 ¦             ¦               ¦
L--------------+-----------------------+-------------+----------------
1) Частота встречаемости для розувастатина будет зависеть от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак >/= 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, наличие артериальной гипертензии в анамнезе).
2) Нежелательные реакции, связанные с применением розувастатина, зарегистрированные на основании проведенных клинических исследований и пострегистрационных исследований.
3) Применение эзетимиба в монотерапии. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб (n = 2396) в сравнении с плацебо (n = 1159).
4) Применение эзетимиба в комбинации со статинами. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб в комбинации со статинами (n = 11308) в сравнении с монотерапией статинами (n = 9261).
5) Дополнительные нежелательные реакции, указанные в отчете пострегистрационного применения эзетимиба. В связи с тем, что данные нежелательные реакции были выявлены с помощью полученных спонтанных сообщений, частота их развития неизвестна и не поддается оценке.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.
Описание отдельных нежелательных реакций
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3 % пациентов, получавших 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка (+) в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг (при фоновом уровне от отсутствия до следовых количеств). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (в настоящий момент причинно-следственной связи между развитием протеинурии и острым или прогрессирующим заболеванием почек не выявлено).
На фоне применения розувастатина наблюдалась гематурия, по данным клинических исследований она развивалась редко.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нарушения со стороны скелетных мышц, например, миалгия, миопатия (включая миозит), и в редких случаях рабдомиолиз (с наличием острой почечной недостаточности или без нее) были зарегистрированы у пациентов при применении розувастатина, особенно при применении доз более 20 мг.
При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности КФК в плазме крови. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и обратимым. В случае повышения активности КФК в плазме крови, превышающей более чем в 5 раз ВГН, следует отменить прием препарата.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
При применении розувастатина, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдается дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов, которое в большинстве случаев протекало бессимптомно и обратимо.
Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови) была больше при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
* нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения;
* амнезия;
* сексуальная дисфункция;
* депрессия;
* редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел "Особые указания").
Лабораторные и инструментальные данные
Последовательные клинически значимые повышения активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT, в 3 и более раз превышающая ВГН) были сопоставимы при применении эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме плацебо (0,3 %). При одновременном применении эзетимиба и статина частота возникновения данного нежелательного явления составила 1,3 % у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4 % у пациентов, получавших статин в монотерапии. Такое повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось к исходному значению как при продолжении терапии, так и после отмены препарата (см. раздел "Особые указания").
В клинических исследованиях с применением эзетимиба о повышении активности КФК, превышающей в 10 и более раз ВГН, сообщалось у 4 из 1674 (0,2 %) пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, по сравнению с 1 из 786 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином, по сравнению с 4 из 929 (0,4 %) пациентов, получавших статин в монотерапии. Повышения частоты развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) не наблюдалось.

                                

Влияние на скелетно-мышечную и соединительную ткани

В период пострегистрационного применения эзетимиба сообщалось о случаях возникновения миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых был диагностирован рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при его одновременном применении с препаратами, прием которых характеризуется повышенным риском развития рабдомиолиза.

О влиянии на скелетную мускулатуру, например, о развитии миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза сообщалось у пациентов, которые получали лечение розувастатином во всех дозах, но в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг в сутки. Об очень редких случаях развития рабдомиолиза сообщалось на фоне применения эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Фармакодинамическое взаимодействие нельзя исключить, и при их комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, при пострегистрационном применении выше при приеме дозы 40 мг в сутки.

Если при появлении мышечных симптомов возникает подозрение на миопатию или диагноз подтвержден показателем КФК, более чем в 10 раз превышающим ВГН, применение препарата Роксера Плюс и любых других препаратов, которые пациент одновременно принимает, следует немедленно прекратить.

В пострегистрационном применении эзетимиба сообщалась о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, применяли статин одновременно с эзетимибом. Все пациенты, которым назначается терапия комбинацией розувастатин + эзетимиб, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любой необъяснимой мышечной боли, болезненности мышц, слабости или спазмов, особенно в сочетании с лихорадкой.

В клиническом исследовании с участием 18144 пациентов с ИБС и получавших комбинацию симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (п = 9067) или монотерапию симвастатином в дозе 40 мг ежедневно (п = 9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет), частота развития миопатии составила 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее, чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2 % в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопровождавшаяся повышением активности КФК не менее, чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел "Побочное действие").

Определение активности КФК

Активность КФК в плазме крови нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. Если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), то через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

Перед началом лечения

При применении комбинации розувастатин + эзетимиб, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью").

К таким факторам относятся:

* нарушение функции почек;

* гипотиреоз;

* заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе);

* миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

* чрезмерное употребление алкоголя;

* возраст старше 70 лет;

* состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови;

* одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить соотношение пользы и риска терапии и, в случае необходимости терапии комбинацией розувастатин + эзетимиб, проводить клиническое наблюдение за пациентом во время лечения. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом начинать не следует.

Во время лечения

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают, а сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Роксера Плюс или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при условии тщательного медицинского наблюдения. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечались очень редкие сообщения о случаях ИОНМ во время или после лечения некоторыми статинами, в том числе розувастатином. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением показателей сывороточной активности КФК, которое сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.

Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб и гемфиброзила не рекомендуется. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при одновременном применении комбинации розувастатин + эзетимиб и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Прием комбинации розувастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказан (см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного объема (при необходимости требуется коррекция дозы).

Препарат Роксера Плюс не должен применяться у пациентов с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии, или состояниями, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на функцию печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности "печеночных" трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Согласно результатам клинического исследования, частота последовательных повышений активности "печеночных" трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2,5 % в группе пациентов, принимавших комбинацию симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг, и 2,3 % в группе пациентов, принимавших только симвастатин в дозировке 40 мг (см раздел "Побочное действие").

При одновременном применении эзетимиба с розувастатином следует выполнять обследование функции печени на момент начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний.

Препарат Роксера Плюс, как и другие препараты, содержащие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени (см. раздел "С осторожностью"). Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата Роксера Плюс следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

Частота сообщений о случаях серьезных нежелательных явлений со стороны печени, включая преимущественно повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови, была выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома необходимо провести лечение основного заболевания до начала терапии препаратом Роксера Плюс.

Применение комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) противопоказано ввиду отсутствия достаточных клинических данных о влиянии повышенной экспозиции эзетимиба на эту группу пациентов.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (особенно 40 мг в сутки), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

Сахарный диабет 2 типа

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов из группы высокого риска развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических показателей.

В клиническом исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета составила 2,8 % в группе применения розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, в основном у пациентов с концентрацией глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).

При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию комбинацией розувастатин + эзетимиб.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

У пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром, наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует оценить пользу гиполипидемического действия розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, и потенциальный риск воздействия повышенных плазменных концентраций розувастатина в начале лечения, а также при повышении дозы розувастатина. Одновременное применение определенных ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется до тех пор, пока доза розувастатина не будет соответственно скорректирована (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (кроме фенофибрата) изучена недостаточно.

При подозрении на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря, следует прекратить терапию или подобрать альтернативную гиполипидемическую терапию.

Антикоагулянты

При одновременном применении препарата Роксера Плюс с варфарином (или другими антикоагулянтами кумаринового ряда) или флуиндионом необходимо контролировать показатели MHO (см. разделы "С осторожностью", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Фузидовая кислота

Комбинация розувастатин + эзетимиб не должна применяться одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. Пациенты, регулярно принимающие фузидовую кислоту, должны прекратить терапию статинами. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином. Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Роксера Плюс и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При приеме розувастатина сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или фатальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным медицинским наблюдением. При появлении указанных признаков и симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Если на фоне приема препарата Роксера Плюс у пациента развилась тяжелая кожная нежелательная реакция (такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром), применение его у данного пациента впредь никогда не должно возобновляться.

Дети и подростки

Применение препарата Роксера Плюс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").

Этнические особенности

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы, по сравнению с представителями европеоидной расы, отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

Специальная информация о вспомогательных веществах

Препарат Роксера Плюс содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Препарат Роксера Плюс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть по существу препарат "без натрия".

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме препарата Роксера Плюс необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия.

- Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Гемодиализ неэффективен.

- Эзетимиб

В клинических исследованиях применения эзетимиба в дозе 50 мг в сутки у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или 40 мг в сутки у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была отмечена хорошая переносимость препарата. При однократном введении внутрь эзетимиба в дозах 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам проявлений токсичности не наблюдалось.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось развитием нежелательных реакций (а в случае их возникновения они не являлись серьезными).

Противопоказанные комбинации

- Розувастатин + эзетимиб

-Циклоспорин

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

- Розувастатин

-Циклоспорин

Во время применения комбинации розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1), такая комбинация не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

- Эзетимиб

-Циклоспорин

В исследовании с участием 8 пациентов с трансплантацией почки в анамнезе и КК более 50 мл/мин при терапии циклоспорином в постоянных дозах однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг вызывал увеличение среднего значения AUC для суммарного эзетимиба в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению со значениями в популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб в другом исследовании (п = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантацией почки и тяжелой почечной недостаточностью в анамнезе при приеме циклоспорина и нескольких других лекарственных средств отмечалось увеличение воздействия суммарного эзетимиба в 12 раз по сравнению со значениями у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в группе контроля. В перекрестном исследовании с двумя периодами у 12 здоровых участников, получавших эзетимиб в дозе 20 мг ежедневно в течение 8 дней, однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день способствовал повышению значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон снижения на 10 % до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемое исследование по оценке влияния приема эзетимиба на действие циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов у пациентов с трансплантацией почки не проводилось.

Нерекомендованные комбинации

- Розувастатин

-Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению Сmax и AUC розувастатина в 2 раза.

Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако фармакодинамическое взаимодействие исключить нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные препараты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии (см. раздел "Особые указания"). Одновременное применение препарата в дозе 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

-Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания", Таблицу 2).

-Ингибиторы белков-переносчиков

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков, может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания", Таблицу 2).

-Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или совместный) неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

При необходимости систематического применения фузидовой кислоты розувастатин должен быть исключен из терапии на время лечения фузидовой кислотой (см. раздел "Особые указания").

- Эзетимиб

-Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития ЖКБ и заболеваний желчного пузыря (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

При подозрении на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут увеличивать экскрецию холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести к холелитиазу. В доклинических исследованиях эзетимиб в ряде случаев повышал концентрацию ХС в желчи. Риск образования камней в желчном пузыре, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, исключить нельзя.

Другие взаимодействия

- Розувастатин

-Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

-Антациды

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и/или алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

- Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению MHO. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению MHO. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль MHO.

- Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUQ0-t розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

- Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.

- Другие лекарственные препараты

На основании результатов исследований по специфическому взаимодействию можно сделать вывод о том, что не ожидается какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия розувастатина с дигоксином.

- Эзетимиб

-Изоферменты системы цитохрома Р450

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

-Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на его биодоступность. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.

-Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

-Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг MHO (см. раздел "С осторожностью").

-Другие лекарственные препараты

В исследованиях клинического взаимодействия эзетимиб не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида или мидазолама во время сопутствующего применения. Циметидин при одновременном применении с эзетимибом не оказывал какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 2)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими его экспозицию. Максимальную суточную дозу розувастатина следует корректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с комбинацией ритонавиром + атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

-Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и может повлиять на выведение розувастатина почками, увеличивая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контроль функции почек и КФК.

Если наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

--------------------------------------------------------------------¬
¦    Увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 2 и более раза     ¦
+------------------------------T------------------T-----------------+
¦Режим сопутствующей терапии   ¦Режим дозирования ¦Изменение AUC    ¦
¦                              ¦розувастатина     ¦розувастатина *  ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Софосбувир/велпатасвир/вокси- ¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 7,4 ¦
¦лапревир (400 мг/100 мг/100   ¦                  ¦раза             ¦
¦мг) + воксилапревир (100 мг) 1¦                  ¦                 ¦
¦раз в сутки 15 дней           ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Циклоспорин от 75 мг 2 раза в ¦10 мг 1 раз в     ¦Увеличение в 7,1 ¦
¦сутки до 200 мг 2 раза в сутки¦сутки, 10 дней    ¦раза             ¦
¦6 месяцев                     ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Даролутамид 600 мг 2 раза в   ¦5 мг однократно   ¦Увеличение в 5,2 ¦
¦сутки 5 дней                  ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Регорафениб 160 мг 1 раз в    ¦5 мг однократно   ¦Увеличение в 3,8 ¦
¦сутки 14 дней                 ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Атазанавир 300 мг/ритонавир   ¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 3,1 ¦
¦100 мг 1 раз в сутки 8 дней   ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Симепревир 150 мг 1 раз в     ¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 2,8 ¦
¦сутки 7 дней                  ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Велпатасвир 100 мг 1 раз в    ¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 2,7 ¦
¦сутки                         ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Омбитасвир 25 мг/паритапревир ¦5 мг однократно   ¦Увеличение в 2,6 ¦
¦150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз ¦                  ¦раза             ¦
¦в сутки/дасабувир 400 мг 2    ¦                  ¦                 ¦
¦раза в сутки 14 дней          ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Гразопревир 200 мг/элбасвир 50¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 2,3 ¦
¦мг 1 раз в сутки 11 дней      ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Глекапревир 400               ¦5 мг 1 раз в сутки¦Увеличение в 2,2 ¦
¦мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в¦7 дней            ¦раза             ¦
¦сутки 7 дней                  ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Лопинавир 400 мг/ритонавир 100¦20 мг 1 раз в     ¦Увеличение в 2,1 ¦
¦мг 2 раза в сутки 17 дней     ¦сутки, 7 дней     ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Клопидогрел 300 мг            ¦20 мг однократно  ¦Увеличение в 2,0 ¦
¦(нагрузочная доза), затем 75  ¦                  ¦раза             ¦
¦мг через 24 часа              ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Гемфиброзил 600 мг 2 раза в   ¦80 мг однократно  ¦Увеличение в 1,9 ¦
¦сутки 7 дней                  ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦      Увеличение экспозиции розувастатина менее чем в 2 раза       ¦
+------------------------------T------------------T-----------------+
¦Эльтромбопаг 75 мг 1 раз в    ¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 1,6 ¦
¦сутки 5 дней                  ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Дарунавир 600 мг/ритонавир 100¦10 мг 1 раз в     ¦Увеличение в 1,5 ¦
¦мг 2 раза в сутки 7 дней      ¦сутки, 7 дней     ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Типранавир 500 мг/ритонавир   ¦10 мг однократно  ¦Увеличение в 1,4 ¦
¦200 мг 2 раза в сутки 11 дней ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Дронедарон 400 мг 2 раза в    ¦Нет данных        ¦Увеличение в 1,4 ¦
¦сутки                         ¦                  ¦раза             ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Итраконазол 200 мг 1 раз в    ¦10 мг или 80 мг   ¦Увеличение в 1,4 ¦
¦сутки 5 дней                  ¦однократно        ¦раза**           ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки  ¦10 мг 1 раз в     ¦Увеличение в 1,2 ¦
¦14 дней                       ¦сутки,            ¦раза**           ¦
¦                              ¦14 дней           ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦                 Снижение экспозиции розувастатина                 ¦
+------------------------------T------------------T-----------------+
¦Эритромицин 500 мг 4 раза в   ¦80 мг однократно  ¦Снижение на 20 % ¦
¦сутки 7 дней                  ¦                  ¦                 ¦
+------------------------------+------------------+-----------------+
¦Байкалин 50 мг 3 раза в сутки ¦20 мг однократно  ¦Снижение на 47 % ¦
¦14 дней                       ¦                  ¦                 ¦
L------------------------------+------------------+------------------
* Данные, представленные в виде кратного изменения AUC, являются отношением этого показателя на фоне сопутствующей терапии к значению показателя при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде % изменения, являются разницей в % между показателем AUC на фоне сопутствующей терапии и значением показателя при монотерапии розувастатином.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами розувастатина, наиболее значимое соотношение показано в таблице.
Следующие лекарственные препараты/комбинации препаратов не оказали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки 5 дней.

                                

Фармакодинамика

Препарат Роксера Плюс является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез ХС.

Розувастатин + эзетимиб

ХС поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Роксера Плюс содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника ХС.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, Апо В, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, Апо В/аполипопротеина А1 (Апо А1), повышает концентрации ХС-ЛПВП и Апо А1.

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90 % от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

--------T---------T---------T---------T---------T------T----------T-------T-------¬
¦Доза   ¦Количест-¦ХС-ЛПНП  ¦Общий ХС ¦ХС-ЛПВЛ  ¦ТГ    ¦ХС-неЛПВП ¦Апо В  ¦Апо А1 ¦
¦       ¦во       ¦         ¦         ¦         ¦      ¦          ¦       ¦       ¦
¦       ¦пациентов¦         ¦         ¦         ¦      ¦          ¦       ¦       ¦
+-------+---------+---------+---------+---------+------+----------+-------+-------+
¦Плацебо¦13       ¦-7       ¦-5       ¦3        ¦-3    ¦-7        ¦-3     ¦0      ¦
+-------+---------+---------+---------+---------+------+----------+-------+-------+
¦5 мг   ¦17       ¦-45      ¦-33      ¦13       ¦-35   ¦-44       ¦-38    ¦4      ¦
+-------+---------+---------+---------+---------+------+----------+-------+-------+
¦10 мг  ¦17       ¦-52      ¦-36      ¦14       ¦-10   ¦-48       ¦-42    ¦4      ¦
+-------+---------+---------+---------+---------+------+----------+-------+-------+
¦20 мг  ¦17       ¦-55      ¦-40      ¦8        ¦-23   ¦-51       ¦-46    ¦5      ¦
+-------+---------+---------+---------+---------+------+----------+-------+-------+
¦40 мг  ¦18       ¦-63      ¦-46      ¦10       ¦-28   ¦-60       ¦-54    ¦0      ¦
L-------+---------+---------+---------+---------+------+----------+-------+--------
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП - около 4,8 % ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л. При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 %.
Эзетимиб
Эзетимиб ингибирует всасывание ХС в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick Cl-Like l, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего уменьшаются запасы ХС в печени и усиливается всасывание ХС из крови, в то время как статины ингибируют синтез ХС в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации ХС в плазме крови.
В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию ХС в тонком кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо.
Селективность эзетимиба касательно ингибирования всасывания ХС определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрации ОХС, ХС-ЛПНП. Апо В и ТГ и повышал концентрацию ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.
Клиническая эффективность
Розувастатин + эзетимиб
Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в том числе, терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.
В многоцентровом проспективном обсервационном неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХС снизилась на 25,2 %, концентрация ХС-ЛПНП на 35 %, концентрация ТГ на 21 %, а концентрация ХС-ЛПВП повысилась на 5,1 %. На момент окончания исследования целевого показателя ХС-ЛПНП (100мг/дл) достигли 58 % пациентов, целевого показателя ХС-ЛПВП (40 мг/дл для мужчин, 50 мг/дл для женщин) - 67 % пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) - 48 % пациентов.
Краткосрочное лечение
Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей ХС-ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 мг или 10 мг в сутки снижал концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови на 21 %. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг снижало концентрацию ХС-ЛПНП на 5,7 %. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП более выраженно, чем применение 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации ХС-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.
В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций ХС-ЛПНП < 70 или < 100 мг/дл, и < 70 мг/дл у всех пациентов, вызывало статистически более значимое снижение сывороточных концентраций ОХС, ХС-не-ЛПВП, Апо В и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 мг или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.
Долгосрочные эффекты
Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза ХС обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация ХС-ЛПНП составляла > 70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение комбинацией эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки + статин (n = 78), другая - двойной дозой статинов (n = 72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации ХС-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение комбинацией эзетимиб + статин, в то время как концентрация ХС-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.
Пациенты детского возраста
Применение препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетика:
Средние значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальные плазменные концентрации (Сmax) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба.
- Всасывание
Сmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20 %.
После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Сmax достигается в течение 1-2 часов для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.
Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
- Распределение
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88-92 % соответственно.
- Метаболизм
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10 %), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 % и 80-90 % соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
- Выведение
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Т1/2 составляет приблизительно 19 часов, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид - переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
После приема внутрь 20 мг 14С-меченного эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78 % принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11 % - почками.
Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
- Линейность
Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов
- Печеночная недостаточность
-Розувастатин
У пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью, не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина, у пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отмечено увеличение Т1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
-Эзетимиб
После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Особые указания").
- Почечная недостаточность
-Розувастатин
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами выше в 3 раза, а N-дисметилрозувастатина - в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
-Эзетимиб
После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; KK < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n = 9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Один пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.
- Возраст и пол
-Розувастатин
Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.
-Эзетимиб
Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб.
- Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20 %), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.
- Этнические группы
-Розувастатин
AUC и Сmax у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев средние значения AUC и Сmax увеличены приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.
- Генетический полиморфизм
-Розувастатин
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 C.52ITT и ABCG2 С.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

                                

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

При температуре не выше 25 град.С, в оригинальной упаковке (блистер). Хранить в недоступном для детей месте.